پژوهشگران موفق به ابداع یک مدل رایانهای شدند که قادر به شناسایی جهشهای عامل سرطان است.
تشخیص این جهشهای مضر از جهشهای خنثی میتواند به پژوهشگران کمک کند تا اهداف دارویی بهتری را شناسایی کنند. برای تقویت این تلاشها، گروهی از پژوهشگران به سرپرستی دانشگاه امآیتی (MIT)، یک مدل رایانهای جدید ابداع کردهاند که میتواند کل ژنوم سلولهای سرطانی را به سرعت اسکن کند و به شناسایی جهشهایی بپردازد که بیشتر از حد انتظار رخ میدهند و به رشد تومور منجر میشوند. این نوع پیشبینی، چالشبرانگیز است، زیرا برخی از نواحی ژنومی دارای فرکانس بسیار بالایی از جهشهای خنثی هستند که سیگنال جهشهای مضر را از بین میبرد.
مکسول شرمن از محققان این پروژه گفت: ما یک روش احتمالی مبتنی بر یادگیری عمیق ابداع کردهایم که به ما امکان میدهد تا یک مدل دقیق از تعداد جهشهای خنثی به دست آوریم که احتمالا در هر بخش از ژنوم وجود دارد. سپس میتوانیم در سراسر ژنوم به دنبال مناطقی باشیم که در آنها تجمع غیرمنتظرهای از جهشها وجود دارد و نشان میدهد که آنها جهشهای محرک هستند.
پژوهشگران در این پروژه، جهشهای بیشتری را در ژنوم پیدا کردند که به نظر میرسد در رشد تومور بین پنج تا ۱۰ درصد از بیماران مبتلا به سرطان نقش داشته باشند. به گفته پژوهشگران، یافتههای این پژوهش میتوانند به پزشکان در شناسایی داروهایی کمک کنند که شانس بیشتری برای درمان موفقیتآمیز بیماران دارند. حداقل ۳۰ درصد از بیماران مبتلا به سرطان در حال حاضر هیچ جهش محرک قابل تشخیصی ندارند که بتوان از آن برای هدایت درمان استفاده کرد.
از زمانی که ژنوم انسان توالییابی شد، پژوهشگران در حال جستجو در ژنوم هستند تا جهشهایی را بیابند که با رشد غیرقابل کنترل سلولها یا فرار از سیستم ایمنی، به بروز سرطان کمک میکنند. این کار، پژوهشگران را با موفقیت به اهدافی مانند گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) رسانده است که معمولا در تومورهای ریه جهش مییابد و همچنین، ژن موسوم به BRAF که یک محرک رایج ملانوما است. هر دوی این جهشها را اکنون میتوان با داروهای خاصی هدف قرار داد.
اگرچه این اهداف سودمند بودهاند، اما ژنهای کدکننده پروتئین، تنها حدود دو درصد از ژنوم را تشکیل میدهند. ۹۸ درصد دیگر نیز حاوی جهشهایی هستند که میتوانند در سلولهای سرطانی رخ دهند، اما تشخیص اینکه آیا هر یک از این جهشها به توسعه سرطان کمک میکنند یا خیر، بسیار دشوارتر بوده است.
بانی برگر، از پژوهشگران این پروژه گفت: کمبود روشهای محاسباتی احساس میشود که به ما امکان میدهند تا این جهشهای محرک را بیرون از مناطق کدکننده پروتئین جستجو کنیم. این همان کاری است که ما قصد داشتیم در این پژوهش انجام دهیم. هدف ما این بود که یک روش محاسباتی طراحی کنیم تا به ما امکان دهد نه تنها دو درصد ژنومی که پروتئینها را کدگذاری میکنند، بلکه ۱۰۰ درصد آنها را بررسی کنیم.
پژوهشگران برای انجام دادن این کار، نوعی مدل محاسباتی معروف به شبکه عصبی عمیق را آموزش دادند تا ژنومهای سرطان را برای جهشهایی که بیشتر از حد انتظار رخ میدهند، جستجو کنند. آنها در نخستین گام، مدل را با دادههای ژنومی ۳۷ نوع مختلف سرطان آموزش دادند تا به آن امکان دهند که میزان جهش پسزمینهای را برای هر یک از انواع سرطان تعیین کند.
شرمن گفت: یک نکته خوب در مورد مدل ما این است که آن را یک بار برای یک نوع سرطان خاص آموزش میدهیم و مدل، میزان جهش در همه جای ژنوم را به طور همزمان برای آن نوع خاص سرطان میآموزد. سپس میتوان جهشهایی را که در یک گروه بیمار مشاهده میشوند، در مقابل تعداد جهشهایی که باید انتظار مشاهده آنها را داشت، قرار داد.
دادههای مورد استفاده برای آموزش مدلها، از پروژه موسوم به PCAWG به دست آمدهاند. تجزیه و تحلیل مدل در مورد این دادهها، نقشهای از میزان جهشهای مورد انتظار در ژنوم را به پژوهشگران ارائه داد؛ به طوری که پژوهشگران میتوانستند میزان جهش مورد انتظار در هر مجموعه را با تعداد جهش مشاهدهشده در هر نقطه از ژنوم مقایسه کنند.
پژوهشگران با استفاده از این مدل توانستند به چشمانداز جدیدی در مورد جهشهایی برسند که به بروز سرطان منجر میشوند. در حال حاضر، زمانی که تومورهای بیماران مبتلا به سرطان از نظر جهشهای سرطانزا بررسی میشوند، یک جهش شناختهشده در حدود دو سوم مواقع ظاهر میشود. نتایج جدید بررسی پژوهشگران امآیتی، جهشهای محرک احتمالی را برای پنج تا ۱۰ درصد دیگر از مجموعه بیماران ارائه میکنند.
پژوهشگران با استفاده از مدل خود دریافتند که به نظر میرسد بسیاری از جهشهای cryptic splice، ژنهای سرکوبگر تومور را مختل میکنند. هنگامی که این جهشها وجود داشته باشند، سرکوبگرهای تومور به اشتباه به هم متصل میشوند و کار نمیکنند؛ در نتیجه سلول، یکی از دفاعهای خود را در برابر سرطان از دست میدهد. تعداد مکانهایی که پژوهشگران در این بررسی پیدا کردند، حدود پنج درصد از جهشهای محرک موجود در ژنهای سرکوبگر تومور را تشکیل میدهند.
به گفته پژوهشگران، هدف قرار دادن این جهشها میتواند راه جدیدی برای درمان بالقوه بیماران ارائه دهد. یکی از روشهای ممکن که هنوز در حال توسعه است، از رشتههای کوتاه آرانای به نام "الیگونوکلئوتیدهای ضد حس" (ASOs) استفاده میکند تا یک قطعه جهشیافته از DNA را با توالی صحیح ترمیم کند.
اگر بتوان جهش را به نوعی ناپدید کرد، مشکل حل میشود. ژنهای سرکوبگر تومور میتوانند به کار خود ادامه دهند و شاید با سرطان مبارزه کنند. فناوری ASO در حال توسعه است و این حوزه میتواند یک برنامه بسیار خوب برای آن باشد.
همچنین، پژوهشگران از مدل خود برای بررسی این موضوع استفاده کردند که آیا جهشهای رایجی که پیشتر شناختهشده بودند نیز ممکن است به بروز انواع مختلف سرطان منجر شوند یا خیر. به عنوان نمونه، پژوهشگران دریافتند BRAF که ارتباط آن با ملانوما پیشتر شناخته شده بود، به پیشروی درصد کمتری از انواع دیگر سرطان از جمله پانکراس، کبد و معده نیز کمک میکند.